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弱精症

长不大的问题,低促(IHH)在作怪:垂体激素输液泵,无需手术有疗效

发表者:陈善闻 人已读

       低促(IHH)案例:

       患者男性,张某,21岁,由父母陪同就诊,完成看不出张某是一个21岁的小伙子,一脸稚嫩,身高160cm不到,正常14岁少儿体型体态,声调尖锐,查体:无明显第二性征(无腋毛、阴毛生长,无喉结,小阴茎,睾丸偏小),患者自诉无阴茎勃起、晨勃,无射精、遗精行为,没有性欲,患者母亲在旁痛哭流涕不能言语。患者父亲自诉之前以为自己儿子发育比较晚,就没当回事,延误了治疗,害了孩子一辈子,已经确诊为低促(IHH),无法完成手淫取精,无法评估生育功能,此次就诊目的:寻求治疗方案,关键是是否能恢复部分男性功能。复旦大学附属华山医院泌尿外科陈善闻

       陈善闻副主任医师回答:‘低促’全称为‘特发性低促性腺激素性性腺功能减退(IHH) ’,目前我院采取垂体激素输液泵治疗低促,疗效显著,使患者恢复男性功能,同时也有生育可能,为IHH患者带来新的希望,请看下面的详细病情解析及治疗方案选择。


       现代社会由于环境和饮食习惯的影响等,人们的发病概率越来越大。近年来,性腺发育异常疾病的发病率不断升高,以特发性低促性腺激素性性腺功能减退症(IHH) 最为多见,男女比率为5:1。由于无青春期启动,第二性征不能发育,致不孕不育,已经成年的男性却还是小孩的样子。性激素的长期缺乏还可导致其他内分泌代谢的异常,如骨质疏松、代谢综合症、有引发心血管疾病的潜在危险。

     1、正常青春期是如何启动的?

      答:个体发育按年龄分期为:胚胎发育期、胎儿期、婴儿期、幼儿期、学龄期和青春期。

      青春期是指由儿童向成年人过渡的时期,女孩从11-12 岁至17-18 岁,男孩从13-14 岁至18-20 岁。区分青春期和儿童期的界限,就是性的成熟。对于男性来说,性成熟的标志是射精,而女性就是月经初潮。青春期的发育首先是以睡眠期下丘脑脉冲中释放促性腺激素释放激素(GnRH) 为标志,周期约60-90 分钟;随着年龄增长,脉冲周期的次数逐渐增加,直至白天和夜晚均有规律的GnRH 脉冲峰出现,GnRH 的脉冲分泌刺激垂体以同样的节律分泌促黄体生成素(LH) 和卵泡刺激素(FSH),睾丸或卵巢在LH 的刺激下开始分泌性激素,生殖细胞在FSH 的刺激下也开始分化产生精子或成熟卵泡。青春期的生长发育在性激素作用下明显加快,体重和身高的增长幅度加大,第二性征逐渐明显,生殖器官迅速发育并趋向成熟。

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       2、IHH是一种什么样的疾病?

      答:因先天性下丘脑GnRH神经元缺陷、或GnRH合成、分泌或作用障碍,导致垂体分泌促性腺激素减少,进而引起性腺功能不足,称为特发性/孤立性低促性腺激素性性腺功能减退症(Idiopathic /Isolated Hypogonadotropic Hypogonadism, IHH),又称为先天性低促性腺激素性性腺功能减退症(Congenital hypogonadotropic hypogonadism,CHH)。

       临床根据患者是否合并嗅觉障碍分为两大类:有嗅觉受损者称为卡尔曼综合征(Kallmann syndrome,KS);嗅觉正常者,称为嗅觉正常的特发性低促性腺激素性性腺功能减退症(normosmic idiopathic HH,nIHH)。下丘脑或垂体病变导致GnRH 或FSH/LH 生成和分泌减少,导致青春期无法启动,生殖系统始终停留在青春期前的状态。青春期是一个人生长发育的黄金时期,它发育的好坏,直接决定了人们的生殖能力、最终身高、心理行为、机体寿命等重大问题。青春的花蕾本应在这个年龄尽情绽放,然而有的孩子到了十七、八岁,身体仍如幼童般尚未发育,没有乳房、喉结、腋毛、阴毛等明显的第二性征。男性IHH 患者的LH 脉冲分泌异常有下列几种方式:无脉冲分泌、脉冲幅度低、脉冲频率不足,24 小时不足7 个脉冲、夜间出现脉冲分泌。

       3、IHH 的发病原因是什么?

       答:IHH是一类较为常见的先天性遗传性疾病,是因促性腺素释放激素(GnRH)激素的合成、分泌或者作用缺陷,或GnRH神经元迁移异常导致垂体促性腺激素即黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)分泌不足,继而出现以青春期发育部分或完全缺失为主要特征的一种疾病。目前已明确20余种基因突变可导致IHH,如KAL1、FGFR1、FGF8、GnRH、GNRHR、PROK2、PROKR2、TAC3、TACR3、DAX1、NELF、CHD7、SEMA3A、SOX2、FEZF1等。有家族史患者,详细分析其遗传方式,可提示某些基因突变。例如,KAL1突变以X染色体隐性遗传为主,而FGFR1和PROKR2突变以常染色体显性遗传为主。若对患者进行以上基因筛查,约1/3患者可找到突变基因。近年来每年发现1-2种IHH新致病基因。虽有研究提示,FGFR1突变患者可合并骨骼畸形和牙齿发育异常,PROKR2突变患者常伴随超重或肥胖,KAL1和FGFR1突变患者易出现隐睾,但基因突变和临床特点之间并非简单的对应关系。鉴于此,鼓励有条件的医疗中心对IHH患者进行致病基因筛查,积累更多临床经验,增加对疾病的认识。

       4、什么是卡尔曼氏综合征?

       答:卡尔曼氏综合征(Kallmann's syndrome) 是由先天性下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH) 分泌缺乏导致的下丘脑性性腺发育障碍,伴嗅觉丧失(或功能减退)和其他先天性畸形,又称为嗅觉丧失一性发育不全综合征(anosmia-infantilism syndrome) 或性幼稚嗅觉丧失综合征。Kallmann 综合征的病因可分为自发性和遗传性两种,有常染色体显性、常染色体隐性或X 染色体隐性遗传等三种遗传方式。

      5、IHH 或卡尔曼氏综合征有哪些危害?

      答:由于青春期无法启动,男性患者的雄激素水平低下,少精或无精,女性患者的雌孕激素水平低下,无排卵,无月经周期。由于第二性征不能发育,最终导致不孕不育除此之外,由于性激素的长期缺乏导致其它内分泌代谢异常:钙吸收不良、骨质疏松;糖脂代谢异常,胰岛素抵抗、糖尿病;高脂血症、高血压等,有引发心血管疾病的潜在危险。另外,由于患者的青春期比同龄人晚,第二性征缺乏,易导致患者一定程度上的孤独、自卑、性情暴躁等心理问题。

       6、IHH的治疗

目前IHH需通过长期用药替代治疗,以维持第二性征与身体内激素稳态,提高生活质量。主要有3种治疗方案,根据患者的年龄、身体情况和不同需求而谨慎选择治疗方案,3种治疗方案之间可以相互切换。

      方法一:男性:睾酮替代治疗

  IHH确诊后若患者暂无生育需求,睾酮替代治疗可促进男性化,使患者能够完成正常性生活和射精,但不能产生精子。初始口服十一酸睾酮胶丸40mg1/日~40mg3/日,或十一酸睾酮注射剂125mg肌注1/月。6个月后增加到成人剂量:十一酸睾酮胶丸,80mg2/日~80mg3/日或十一酸睾酮注射剂250mg肌注1/月;此方案逐渐增加睾酮剂量,模拟正常青春发育过程,让患者逐渐出现男性化表现,避免睾酮升高过快导致痛性勃起。

  小于18岁而因小阴茎就诊患者:短期小剂量睾酮治疗(十一酸睾酮胶丸,40mg1~2/日,3个月),有助于阴茎增大接近同龄人,一般不影响骨龄和成年终身高。

  口服十一酸睾酮胶丸,以乳糜微粒形式通过肠道淋巴管吸收,因此宜在餐中或餐后即刻服用。进食富含脂肪的食物,有助于药物吸收。

  十一酸睾酮注射制剂为油性制剂,深部肌肉注射后,油滴内的十一酸睾酮被逐渐吸收入血,因此一次注射可维持较高睾酮水平达一个月时间。

  疗效:用药6个月后可有明显男性化表现,2-3年后可接近正常成年男性化水平。

  随访:起始2年,2-3个月随访一次,监测第二性征、睾丸体积、促性腺激素和睾酮变化。此后可每年1次常规体检,包括身高、体重、睾丸体积、促性腺激素、睾酮、前列腺超声和PSA、血红蛋白和骨密度;如睾丸体积有进行性增大,应停药观察,警惕下丘脑-垂体-性腺轴功能逆转为正常的可能性。

  此治疗方案相当于代替睾丸的工作,治疗费用平均几百元/月。

  方法二:HCG/HMG联合治疗

(1)适用人群:有生育需求的IHH患者。

2)原理:人绒毛膜促性腺激素(HCG)和LHα亚单位相同而β亚单位相似,可模拟LH对睾丸间质细胞产生刺激作用,促进睾酮产生。绝经后尿促性素(HMG)含有FSHLH成份。因此,联合HCG+HMG肌肉注射,可促进睾丸产生精子。

3)剂量和方案:先肌注HCG 20003000IU,每周2次,共3个月,期间调整HCG剂量,尽量使血睾酮维持在300-500 ng/dl;然后添加肌注HMG 75-150IU,每周2-3次,联合HCG进行生精治疗。为提高依从性,可把HCGHMG混溶于生理盐水(或注射用水)中肌注,每周2次。

4)随访:间隔2-3个月随访一次,需监测血睾酮和ßHCG水平、睾丸体积和精液常规;70-85%患者在联合用药0.52年内产生精子。基因重组工程合成的LHFSH,纯度更高,患者可自行皮下注射,但价格昂贵,疗效和HCG+HMG联合治疗类似。

5)疗效预测因素:初始睾丸体积和治疗过程中睾丸体积增大的幅度,是预测精子生成最重要指标。睾丸初始体积大于4mL是生精治疗成功的有利因素,而隐睾(史)却正相反;既往雄激素治疗史,不影响生精疗效;

6)疗效不佳的处理:如治疗过程中睾酮水平均低于100ng/dl、或治疗2年期间睾丸体积无进行性增大且精液中不能检测到精子,可考虑停药或试用脉冲式GnRH治疗;

7)其他:有文献提示,在大量精子生成后,单用HCG可维持生精功能;当有大量精子生成时,如患者暂无生育需求,可行精子冻存;如长期治疗仅少量精子生成,且长时间妻子不能自然妊娠者,需借助辅助生育技术提高妊娠机会;如精液中未检测到精子,可尝试附睾或睾丸穿刺取精;成功生育后,如患者无再次生育计划,可切换到睾酮替代治疗方案;

  此治疗方案相当于代替脑垂体的工作,治疗费用平均几百元/月。

        方法三:垂体激素输液泵(推荐★★)

 (1)适用人群:有生育需求IHH患者,并且垂体前叶存在足够数量的功能完整的促性腺激素细胞,以及大部分先天性垂体前叶激素缺陷症患者。

(2)原理:通过微小泵脉冲式皮下注射GnRH,模拟下丘脑生理性GnRH释放,促进垂体分泌促性腺激素,进而促进睾丸发育和精子生成。因此,垂体前叶存在足够数量功能完好的促性腺激素细胞是治疗成功的前提。

(3)起始剂量和随访:GnRH(戈那瑞林)10μg/90min。带泵3天后,如血LH≥1IU/L,提示初步治疗有效。如LH无升高,提示垂体前叶促性腺激素细胞缺乏或功能严重受损,治疗预后不佳。此后,每月随访一次,监测FSH、LH、睾酮和精液常规,调整戈那瑞林的剂量和频率,尽可能将睾酮维持在正常中值水平,稳定后可3个月随访一次,依据患者的具体情况调整药物剂量。

(4)生精疗效:治疗3个月后就可能有精子生成。非隐睾患者2年精子生成率100%。治疗过程中,睾丸体积逐渐增大提示预后良好。脉冲式GnRH生精疗效优于HCG/HMG治疗。

  目前国内限于GNRH脉冲泵,这种方法适合大部分垂体能正常工作的患者。相当于随身携带一个小型自动输液器。较为理想和符合性腺轴工作原理的治疗,它采用GnRH脉冲式注射泵皮下注射,可刺激垂体释放FSH、LH,进而刺激睾丸发育,分泌雄激素和产生精子。优点是最接近常人的内分泌规律。缺点是肚子上一直挂着个针头和泵,还要经常换药、材料,并且GNRH脉冲泵在国内价格3.5万,每个月还要接近1000元的费用。

  无论哪种治疗方法都是按照下丘脑→脑垂体→性腺/器官的性腺轴工作原理去进行的。IHH的治疗是终生的,切勿急躁,且每个人的疗效都不尽相同。可以说一百个病友,一百个疗效。有的病友刚治疗几天就有感觉,有的需要要几十天、几个月,甚至更长;有的打了几针HCG就变声了,有的需要几个月,有的人治疗后长了胡子,有的则不会长。

  无数个人就有无数个差异,无数种治疗效果,造成差异的原因很多:1、治疗时年龄差距,2、药物敏感度,3、治疗前性征程度差异,4、用药量与用药类型,5、遗传或个体的体质差异等等。

  不同的病友要根据自身不同的身体差异选择适合自己的治疗方法,不要盲目听从。最好的未必是最适合的,但是最适合的就是我们最需要的!

        7、什么是垂体激素输液泵?

       答:垂体激素输液泵,是利用微量输注技术,模拟人体下丘脑的GnRH脉冲分泌,皮下持续脉冲输注戈那瑞林药液,以刺激脑垂体分泌FSH/LH,从而使患者恢复正常的生理调节机能,因此也被称为“ 人工下丘脑”。与传统的“双促”疗法相比,脉冲式GnRH泵治疗更容易使睾丸体积增大、生精时间缩短,且免除了患者长期肌肉注射针剂的痛苦,是最接近于生理状态的治疗方法,给卡尔曼综合征患者带来了福音。

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垂体激素输液泵有4 个部分构成:含微电子芯片的人工智能控制系统、电池驱动的机械泵系统、储药器和与之相连的输液管和皮下输注装置。输注管前端的皮下输注装置是一个细小的针,一般植入在患者腹部的皮下。

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       8、为什么垂体激素输液泵可以治疗IHH?

  答:垂体激素输液泵是模拟人体下丘脑脉冲释放GnRH,通过皮下输液器与人体相连,将戈那瑞林药液以60-90 分钟的脉冲周期输注入皮下,脉冲输注剂量初始一般定为10μg。

  因泵能定时定量地将外源性GnRH 类似物脉冲式输入皮下,且其脉冲频率和幅度是可以调节的,这完全模拟了GnRH 的脉冲释放,从而模拟了正常青春发育的过程,使IHH 患者第二性征发育,并获得生育能力。

  根据中华内分泌代谢杂志《微量输液泵脉冲输注戈那瑞林治疗特发性低促性腺激素性性腺功能减退症》中指出GnRH 脉冲输注是最理想、最符合下丘脑一垂体一性腺轴生理调节机制的治疗方法。

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         9、垂体激素输液泵有什么特点?

        1)脉冲输注,定时定量

微电脑控制定时定量的进行输注,并可以个体化调整输注的时间和剂量;

        2)剂量精准,输注迅捷

输注精度误差不大干±5%,在动作时刻快速准确的完成输注,满足药物的特性要求。

       3)操作简单,携带方便

操作菜单简洁清晰,便于阅读和掌握,且泵具有体积小,隐秘性高,携带方便的特点。

       4)人性设计,安全可靠

泵具有安全自检和鸣笛报警功能,每秒钟自检一次,且特殊设计使患者在运动或沐浴等特殊情况下方便使用。

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        10、垂体激素输液泵使用什么药物?

答:国产GnRH 类似物⸺戈那瑞林作为垂体兴奋试验的激发用药广泛应用于临床。它是一种人工合成的十肽的促黄体生成素释放激素(LHRH),具有类似于GnRH 的作用,可以刺激垂体LH 和FSH 的释放。经过20 余年的临床应用,在IHH 以及不孕不育促排卵治疗方面已积累较多的经验,并已证实其安全、有效、且价格低廉,正是治疗IHH 的理想药物。

垂体激素输液泵的使用药物、剂量、浓度和脉冲频率等,必须由医生根据治疗方案进行调整使用。

       11、IHH 或卡尔曼式综合征的治疗目标是什么?

        1) 恢复性功能,改善性欲,提高性生活质量和乐趣

        2) 促进并维持第二性征的发育

        3) 提高骨密度,预防骨质疏松

        4) 改善成人生长激素缺乏

        5) 降低心血管事件发生风险的可能

       6) 恢复生育能力

       12、垂体激素输液泵治疗的目的和达到的效果:

     (1)精子生成或排卵;

     (2妊娠或生育;

     (3第二性征发育(恢复性功能、睾丸或卵巢体积恢复正常、性欲改善、身高、体重和骨密度正常、糖脂代谢变化恢复正常);

     (4治疗3-7天后,LH和FSH水平迅速提高,并随脉冲注射出现相应的脉冲波动。

     (5)治疗12周后,青春期开始启动(即LH/FSH>0.7),垂体规律释放LH/FSH脉冲,性腺发育,性激素水平升高到正常水平,第二性征出现变化。女性患者出现月经初潮。

     (6)治疗24周后,男性睾丸增大、阴茎增长增粗,晨勃次数、勃起频率均明显增加,性欲明显改善;女性保持规律的月经周期,有排卵和黄体生成,患者受孕。

     (7)治疗48周后,男性有精液和精子产生,患者配偶受孕,生育健康活婴。

       13、是不是不管用泵治疗还是HCG/HMG治疗,都可能有遗传的风险,这个风险概率多大?

       答: IHH是一种遗传异质性的疾病,一旦患者致病基因诊断明确,可粗略推测子代患病风险。KAL1为X染色体连锁隐性遗传;FGFR1和PROKR2为常染色体显性遗传。大部分患者致病基因诊断并不明确。即使相同基因突变,性腺轴功能也可存在很大差异。由于基因型和临床表型之间的复杂关系,目前尚难以准确评估子代致病的风险。IHH或Kallmann综合征都有遗传的风险,与用何种治疗方案无关,目前尚无风险概率的统计报道。在IHH或Kallmann综合征患者(或其妻子)怀孕时,可行羊水穿刺,获取胎儿DNA进行检测,比对是否存在报道的缺陷基因,以协助判断胎儿是否可能亦患病,但此项目至今临床未常规开展,也并不能查出未知的致病基因。

       14、治疗中,需要定期复查吗?如何进行疗效评价?

        答:治疗中,患者应保持与医生的联系,定期随访,按医嘱使用或调整用量。医生将根据随访的情况,从以下几方面进行疗效评价:

        1)LH 和FSH 水平,并随脉冲注射出现相应的脉冲波动:

        2)青春期是否开始启动(即LH/FSH>0.7),性腺发育,性激素水平升高,性征出现变化等情况:

        3)男性睾丸、阴茎变化,晨勃次数、勃起频率,精液和精子产生等:

        4)一般6-9 个月,患者可以从自身第二性征的改变看到明显疗效。

       15、低促性腺激素性性腺功能减退症可以治愈吗?

约3%-20%的患者在长期治疗过程中,下丘脑-垂体-性腺轴功能可自主恢复到正常,称为逆转。临床表现为内源性促性腺激素水平逐渐升高,睾丸体积逐渐增大,并自主产生睾酮和精子。诊断时,基础状态或曲普瑞林兴奋试验中较高的LH水平,基础睾丸体积相对较大,是将来性腺轴功能发生逆转的重要指标。因此在治疗过程中,必须监测睾丸体积和促性腺激素水平变化。对内源性LH≥1IU/L患者,应间断停药观察自主性性腺轴功能是否启动,必要时重复曲普瑞林兴奋试验评价下丘脑-垂体-性腺轴功能状态。

在生育方面,我们通过促性腺激素诱导精子发生等综合治疗方法,成功治疗了多例低促性腺激素性腺功能减退症男性无精症患者,使他们获得了接近正常男性的精液指标,在改进性生活方式的情况下,该类患者完全能够自然生育自己的后代。这无疑是广大低促性腺激素性腺功能减退症男性不育患者的福音,希望广大患者面对疾病不要失去信心。

        16、什么是GnRH 兴奋试验?

        答:GnRH 兴奋试验也叫垂体兴奋试验,通过给受试者注射外源性GnRH 后,在不同时间取血测定LH 和FSH 含量,以了解垂体功能的试验。

测试方法通常是在禁食过夜后,在30 秒内一次性静脉注射戈那瑞林100ug,分别于0、25、45、90 和180 分钟采血测定FSH、LH。

         兴奋试验:戈那瑞林兴奋试验:禁食过夜后在30s内静脉注射戈那瑞林100ug,分别于0min、25min、45min、90min、180min采血测定FSH、LH。在男性, 60min LH≥8IU/L,提示下丘脑-垂体-性腺轴启动或青春发育延迟。

        结果:

(1)正常反应:静脉注射GnRH后,LH比基值升高2~3倍,高峰值出现在15~30分钟

(2)过度反应:高峰值比基值升高5倍以上

(3)延迟反应:高峰出现时间迟于正常反应出现时间

(4)无反应或低弱反应:LH值无明确变化,一直处于低水平或稍有上升(不足2倍),FSH变化更小

       垂体激素输液泵治疗入组条件:LH大于基础值3倍以上,且>1mIU/ml;FSH大于基础值2倍,且>1mIU/ml

17、装垂体激素输液泵需要做手术吗?

       答:不需要。只需要将一个细小的针头植入皮下,整个过程瞬间完成。在医护人员指导下,很快就能掌握植入技巧并学会如何使用垂体激素输液。

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       18、垂体激素输液泵的输注部位如何选择?

       答:腹部是首选部位,这个部位操作简便,且吸收稳定。你也可以选择臀部上、大腿外侧以及上臂外侧等部位。注意:

- 避开肚脐周围2-3cm

- 距离疤痕至少3cm

- 避开腹白线

- 避开腰带周围及经常受到摩擦的部位

- 避开肌肉组织及皮下脂肪不够丰富的地方

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       19、佩戴泵,是否会显得很怪异?会影响日常生活吗?

       答:不会。事实上,泵看上去更像一个小型的手机,像现在常用的随身电子产品一样,佩戴激素输液泵就象携带手机、MP4 等,别人很难分辨出来。您可以将泵隐藏在衣内,也可以放入口袋,不易被人发觉。佩戴泵一点也不会影响日常生活,您可以如常读书工作休息,包括沐浴和运动。

       20、我怎样佩带垂体激素输液泵呢?携带方便吗?

       答:你可以把它戴在腰上或放在口袋里,睡觉时别在睡衣上或放在枕头边。我们提供各种配件,方便地实现你的佩带需求。如下图所示,你可以根据自己所穿的衣服,灵活地将垂体激素输液泵佩带在身上。

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       21、戴泵有风险吗?

      答:垂体激素输液泵内置的瑞士超微螺旋马达、双CPU双控制安全系统、每日自检万次系统和鸣笛报警装置,都保证了泵的输注精度和安全可靠,不会对人体造成伤害。

      22、佩带垂体激素输液泵后,要洗澡和运动时怎么办?

      答:在游泳、剧烈运动,做X光或CT检查的时候,要暂时断开泵。火凤凰垂体激素输液泵的输注器上带有快速分离器,只要轻轻一拧就可以很方便地将泵和身体分离。洗完澡后又可很方便地重新连接上。

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      23、睡觉时泵放在哪里?

      答:a)将泵放在枕头下或枕头边;b)将泵放在专用的腹带里,固定在腰上。

      24、治疗期间还有哪些要注意的?

      答:适当的体育锻炼,均衡饮食,多吃低脂高蛋白食物,补充锌、钙和维生素D,摆脱心理障碍,保持身心健康。

本文是陈善闻医生版权所有,未经授权请勿转载。

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发表于:2019-07-25 13:02

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